Джонни Депп родился в городе Овенсборо (штат Кентукки). Его отец работал инженером-строителем, а мать – официанткой. Когда Джонни было 12 лет, семья переехала во Флориду, где мальчик начал пить и курить. Когда ему было 15, родители развелись. Это событие крайне негативно сказалось на психике Джонни – он начал употреблять наркотики, и был отчислен из школы. Чтобы увлечь сына чем-то стоящим, мать подарила Джонни гитару. Он самостоятельно научился играть на ней, а потом выступал в маленьких клубах в составе разных групп. Вскоре его мать вышла замуж во второй раз – за писателя Роберта Палмера, которого впоследствии Депп назвал своим «вдохновителем».

В 1983 году, когда Джонни было 20 лет, он женился на гримерше Лори Энн Эллисон. Она познакомила его с Николасом Кейджем, а тот устроил Деппу прослушивание в «Кошмар на улице Вязов». В 1984 году Депп дебютировал в одном из самых известных фильмов ужасов в истории кино.

Джонни надеялся, что «Кошмар на улице Вязов» «раскрутит» его, благодаря чему его группа станет популярна. Однако музыкальная карьера Деппа никого не интересовала, к тому же группа вскоре распалась. Джонни начал активно сниматься в кино, причем нередко у самых известных и уважаемых режиссеров планеты. Например, в 1986 году он сыграл в драме «Взвод» Оливера Стоуна. Но всемирную славу ему обеспечила главная роль в киномюзикле Джона Уотерса «Плакса».

В 1990 году Депп впервые работал с молодым режиссером Тимом Бертоном. Главная роль в сказочной мелодраме «Эдвард Руки-ножницы» принесла Деппу номинацию на «Золотой глобус». Кроме того, Джонни обрел «своего» режиссера и лучшего друга, с которым он не расстается уже более 20 лет. Депп играл в фильмах Бертона «Сонная Лощина», «Чарли и шоколадная фабрика», «Алиса в стране чудес» и многих других.

Пик актерской популярности Деппа пришелся на 2003 год, когда на экраны вышел блокбастер Гора Вербински «Пираты Карибского моря: Проклятие Черной жемчужины». Впоследствии он возвращался к роли обаятельного пирата Джека Воробья и не раз заявлял, что готов играть этого персонажа до глубокой старости.

Мировая общественность с увлечением обсуждала личную жизнь Джонни,  начиная с его первых шагов в кино. С женой Лори Энн актер развелся в 1985 году. После этого у него были отношения с актрисой Дженнифер Грей. В 1989 году Депп начал встречаться с актрисой Вайноной Райдер. Они даже были помолвлены, но расстались в 1994-м. Вскоре актер закрутил роман с моделью Кейт Мосс. Они разошлись в 1998 году. Снимаясь в триллере «Девятые врата», Депп несколько месяцев жил в Париже, где познакомился с актрисой и певицей Ванессой Паради. С 1998 года они живут в месте, но официально не женаты.

27 мая 1999 года у Деппа и Паради родилась дочь Лили-Роуз Мелоди, а 9 апреля 2002 года – сын Джон Кристофер Депп III, которого родители называют просто Джек (в честь капитана Джека Воробья).

Огромной частью своей жизни Джонни Депп считает музыку. Он исполнял гитарные партии для нескольких песен Oasis, сочиняет и записывает песни для саундтреков своих фильмов. Периодически он выступает на сцене с известными рок-звездами (например, с Элисом Купером).